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基于CRISPR的基因疗法治疗HIV感染和血液疾病在金纳米颗粒上有望实现

        在新的研究中,来自美国弗雷德哈钦森癌症研究中心的研究人员通过简化基因编辑指令传递给细胞的方式进行实验,朝着使基因治疗更加实用的方向迈出了一步。通过用金纳米粒子代替灭活的病毒,他们安全地提供了HIV和遗传性血液疾病实验室模型中的基因编辑工具。这项研究的结果最近发表在"Nature Materials"杂志上,标题为“Targeted homology-directed repair in blood stem and progenitor cells with CRISPR nanoformulations”。

        这是携带CRISPR的金纳米粒子首次被用于编辑罕见但功能强大的造血干细胞亚群中的基因,其中造血干细胞是体内所有血细胞的来源。携带CRISPR的金纳米粒子成功地编辑了造血干细胞中的基因,没有毒副作用。

        金纳米粒子是一种很有前途的选择,因为这些微球的表面(大约是食盐粒度的十亿分之一)允许其他分子很容易与它们粘附并保持粘附。

        Shahbazi在实验室的一个小瓶子里以液态的形式从纯化的实验室级金中制造金纳米粒子。他将纯化的金与溶液混合,使单个金离子形成微小的粒子,然后他们测量了微粒的大小。他们发现,一个特定尺寸-19纳米宽-是最好的,因为它足够大,足够粘稠,可以在颗粒表面添加基因编辑工具,而且足够小,可以被细胞吸收。

通过包装这些金纳米粒子,Adair和他的团队添加了以下基因编辑组件,主要结果如下:

(1)一种名为crRNA的分子指南充当遗传GPS(全球定位系统),将CRISPR复合物引导到基因组中被切割的位点。

(2)CRISPR核酸酶蛋白可以切割DNA。最常用的CRISPR核酸酶蛋白是Cas9。然而,Adair团队还研究了Cas12a(前称Cpf 1),因为Cas12a在DNA中相互交织。他们希望这将使细胞能够更有效地修复和切割,同时将新的遗传指令嵌入细胞中。Cas12a比Cas9好的另一个优点是,它只需要一个分子指南,考虑到金纳米粒子的空间限制,这一点很重要。Cas9需要两个分子向导。

(3)关于开展基因改变的命令(“ssDNA”)。 Adair团队选用了两种免遭疾病的遗传型基因改变:CCR5可阻止HIV感染,γ血红蛋白可阻止镰状细胞病和地中海贫血等血液疾病。

(4)聚乙烯亚胺涂层积聚在一些金纳米颗粒的表面上,促使它们携带大量的正电荷,这能让它们更易被细胞吸收。也是对让细胞摄取基因编辑工具的另一种称为电穿孔的方法开展优化。在电穿孔中,给细胞施加较小的电击,让一些细胞接收外来的遗传命令的进入。

        一些科研人员之后分离出细胞表面上携带着蛋白标志物CD34的造血干细胞。一些CD34阳性造血干细胞含有造成整个血液和免疫系统的造血祖细胞。

        借助在实验室培养皿中观察人造血干细胞,一些科研人员察觉他们的装载着基因编辑工具的金纳米颗粒在加进后6小时内被细胞自然摄取,并且在24到48小时内能看到基因编辑发生。他们观察到相比于更常用的Cas9 CRISPR蛋白伴侣,Cas12a CRISPR蛋白伴侣更好地对细胞开展基因编辑。

        在这项新的科研中,一些科研人员报道10%到20%的造血干细胞发生了基因编辑,也是一个很有希望的开端,但是他们的目标是50%或以上的细胞发生基因编辑,他们相信这将有很大的机会对抗一些疾病。

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