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干扰素的抗病毒及抗肿瘤效果

        干扰素的研发历史已经有60余年,正式批准运用在临床已经有30年余年。α-干扰素有着抗病毒、抗细胞增生、免疫调节及抗纤维化作用。聚乙二醇干扰素是各大指南举荐的一线抗乙肝病毒药物,亦是可选择的抗肿瘤药物之一。聚乙二醇化学试剂也用于各项试验。
干扰素的分类

       干扰素中只有α-干扰素有着可靠的抗病毒及抗肿瘤效果。依照干扰素的细胞来源、氨基酸组分及抗原性,干扰素可分成α-干扰素、γ-干扰素β-干扰素。在体内,α-干扰素源自白细胞;β-干扰素源自成纤维细胞;γ-干扰素源自T淋巴细胞。α-干扰素有20多个亚型,经由164-166个氨基酸构成。目前临床上常用的是α-2a干扰素及α-2b干扰素。α-2a干扰素的氨基酸序列第23位为赖氨酸,第34位为组氨酸;α-2b干扰素的氨基酸序列第23位为精氨酸,第34位为组氨酸。β-干扰素和γ-干扰素仅有一个型。

        干扰素属于蛋白质。在这里顺便说一下蛋白质与多肽的概念。在生命科学范畴有一个共识,即:以胰岛素所含的51个氨基酸数目为标准,由51个以上(含51个)氨基酸组成的氨基酸链定义成蛋白质,由50个以下氨基酸构成的氨基酸链定义为多肽。以α-干扰素为例,它是由164-166个氨基酸构成,因此是蛋白质;胸腺肽是由28个氨基酸构成,因此胸腺肽不是蛋白质,而是多肽。

干扰素的聚乙二醇化

        药物的聚乙二醇化是现代医药工业的一项技术革命。所谓聚乙二醇化是指,在制造流程之中对于多肽类或是蛋白质类的药物进一步修饰,把药物和聚乙二醇共价相接,经由聚乙二醇化,增加药物的稳定性,维持更长时间的血药浓度,延长药物的半衰期,延长给药时间。聚乙二醇的主要代谢产物为乙二酸和羧酸,对于人体无毒、无害。实验表明,不论是支链还是直链聚乙二醇,都可经由排便或是尿排泄,因此不在体内积蓄。目前聚乙二醇化的药物有20多种,如聚乙二醇干扰素、聚乙二醇胸腺肽、聚乙二醇粒细胞集落刺激因子等。

        聚乙二醇干扰素有聚乙二醇干扰素α-2b聚乙二醇干扰素α-2a两种,后者的聚乙二醇是直链,分子量为12KD,前者是支链,分子量为40KD,两者的半衰期皆在40小时以上,而一般干扰素的半衰期仅有4小时。聚乙二醇干扰素仅需一周给药一次,予患者的用药带来了较多的方便,亦更好地保障了病患的隐私。一般干扰素两天给药一次,血药浓度呈脉冲式波动,但聚乙二醇干扰素的血药浓度则维持着较长时间的高峰平台期,接着缓慢下降,进而显著提高了抗病毒药效,病患对于并发症亦更加易于耐受。聚乙二醇干扰素是目前各大慢性乙肝防治指南推荐的一线抗病毒药物。

α-干扰素的效应与机制

        α-干扰素的效应主要有抗病毒、抗细胞增生、免疫调节和抗纤维化。这些效应是相互关联的,而并非独立过程。

        α-干扰素利用提升主要组织相容性复合体(MHC)I抗原的展现水平,提高病毒抗原于受染细胞表面的提呈,增进机体免疫系统对于受染细胞的识别;利用作用抗原提呈细胞,强化MHCⅡ的表达及抗原提呈功能;作用于干扰素受体,激活靶细胞表达蛋白激酶及2′-5′-寡聚腺苷酸合成酶等抗病毒蛋白,抑制病毒拷贝。

        α-干扰素抗细胞增生机制涵盖,强化B淋巴细胞、T淋巴细胞、自然杀伤细胞及细胞毒T淋巴细胞的活性;强化肿瘤细胞MHC-I抗原的展现;上调肿瘤坏死因子受体的表达,强化肿瘤坏死因子的抑瘤效应,促使肿瘤细胞凋亡;抑制血管生成因子的合成和分泌,进而减少肿瘤血管的生成。

        α-干扰素抗纤维化机制包括,抑制肝星状细胞的活化和增殖;诱导已被活化的星状细胞凋亡;抑制细胞外基质的合成;促进细胞外基质的降解。

        因为α-干扰素有较多的副作用,所以需要严格掌握适应证和禁忌证,在用药期间密切观察,必要时调整剂量甚至停药。

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